每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜魏文藝    

把豬器官移植到獼猴甚至人體內(nèi)，聽(tīng)起來(lái)是天方夜譚，但作為5年前“冷啟動(dòng)”的熱土，異種器官移植在2025年取得的突破，比過(guò)去100年都多。

一枚基因編輯豬腎，在美國(guó)大叔蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）的體內(nèi)正常工作了近九個(gè)月，刷新了全球豬腎移植患者的存活紀(jì)錄。但在10月23日，因?yàn)橐浦材I功能衰退，這枚豬腎被摘除，安德魯斯重新恢復(fù)透析，紀(jì)錄也定格在271天。

不過(guò)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植外科主任醫(yī)師、長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、國(guó)內(nèi)器官移植領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家陳忠華，卻從歷史長(zhǎng)河中翻出一個(gè)有趣的案例：1964年，一位美國(guó)女教師接受黑猩猩腎臟移植后，存活了近9個(gè)月（269天），僅比此次美國(guó)豬腎移植患者創(chuàng)下的最新存活紀(jì)錄（271天）少兩天。

也就是說(shuō)，經(jīng)過(guò)60多年的努力，異種器官移植到人類(lèi)體內(nèi)的存活紀(jì)錄僅提高了兩天。對(duì)比人工心臟取得的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步，異種器官移植所做的努力是否還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠？

“絕對(duì)不是?！苯?，陳忠華接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者（以下簡(jiǎn)稱(chēng)NBD）專(zhuān)訪時(shí)表示：“我們不會(huì)把它（指全球豬腎移植最長(zhǎng)紀(jì)錄保持者摘除豬腎）定義為失敗，而是一個(gè)新的里程碑。”

陳忠華教授 圖片來(lái)源：受訪者提供

2天之差的本質(zhì)：基因編輯與免疫抑制的60年躍遷

有報(bào)道稱(chēng)，安德魯斯的案例，打破了此前由阿拉巴馬州一名女性保持的130天紀(jì)錄，為異種移植領(lǐng)域帶來(lái)新曙光。

但事實(shí)上，在安德魯斯之前，最長(zhǎng)存活紀(jì)錄來(lái)自另一位23歲的勇敢女性：1964年1月13日，美國(guó)女教師伊迪斯·帕克（Edyth Parker）接受了黑猩猩腎臟移植，手術(shù)后曾重返教師崗位工作，最終在移植滿9個(gè)月的前一天因?yàn)樾墓δ苁СＭ蝗蝗ナ?，而病理檢查發(fā)現(xiàn)移植腎基本正常。

異種器官移植臨床探索歷史 圖片來(lái)源：受訪者提供

NBD：這兩個(gè)案例有哪些不同之處？

陳忠華：兩位患者都存活了9個(gè)月左右，但背后的差異顯著。

第一，上世紀(jì)六十年代，免疫抑制方案處于原始階段，沒(méi)有特效的免疫抑制劑，其（案例）優(yōu)勢(shì)在于黑猩猩與人類(lèi)的基因差異性比豬小得多，屬于協(xié)調(diào)性異種移植（concordant），免疫兼容性更強(qiáng)；再加上個(gè)體差異，美國(guó)女教師實(shí)現(xiàn)了接近九個(gè)月的存活。

第二，當(dāng)年十幾例黑猩猩腎移植患者中，只有這1例存活近9個(gè)月，其余均在2個(gè)月內(nèi)失敗。而安德魯斯接受的是基因編輯豬腎移植，即非協(xié)調(diào)性異種移植（discordant），基因差異比靈長(zhǎng)類(lèi)大得多。再加上現(xiàn)代免疫抑制藥物等技術(shù)支持，他存活超過(guò)了9個(gè)月時(shí)間。

第三，美國(guó)女教師是突然過(guò)世，但腎臟功能基本完好；安德魯斯是摘除了移植器官后仍然存活。這是重要區(qū)別。

NBD：當(dāng)年那位女教師的死亡原因是什么？

陳忠華：經(jīng)后世分析，很可能是血鉀/鈣等電解質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致心功能失常，進(jìn)而猝死。動(dòng)物器官移植到人體內(nèi)，除了免疫排斥反應(yīng)，還存在生物適配問(wèn)題。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與人類(lèi)在水鹽電解質(zhì)代謝上仍有不同，但當(dāng)時(shí)的人們尚未重視到電解質(zhì)代謝紊亂對(duì)生命的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

而如今，異種器官移植患者主要面臨的問(wèn)題是免疫排斥反應(yīng)。蒂姆·安德魯斯在9個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷了多次病情反復(fù)，醫(yī)生不斷調(diào)整免疫抑制方案，讓他度過(guò)了以分鐘、小時(shí)或天計(jì)算的“超急性排斥反應(yīng)”，以及3個(gè)月到半年的高危險(xiǎn)期。

這說(shuō)明，綜合性的藥物使用能夠基本控制早期的性排斥反應(yīng)。

NBD：既然黑猩猩比豬的優(yōu)勢(shì)明顯，為何現(xiàn)在使用豬的器官呢？

陳忠華：主要有三個(gè)原因。一是倫理學(xué)層面，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物是人類(lèi)的近親，情感與人類(lèi)高度相似，有些甚至是保護(hù)類(lèi)動(dòng)物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及日后大規(guī)模應(yīng)用的倫理審查很難通過(guò)。

二是生物安全風(fēng)險(xiǎn)。親緣關(guān)系越近，人畜共患疾病的可能性越大，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒亞型更多，而且無(wú)法完全敲除，移植后復(fù)活的概率也更高。例如，艾滋病的起源就被認(rèn)為與黑猩猩相關(guān)。

三是實(shí)用性。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物繁殖周期長(zhǎng)、數(shù)量稀少，無(wú)法滿足大規(guī)模移植需求，經(jīng)濟(jì)上也不具備可行性。而豬可以大量繁殖，通過(guò)基因編輯技術(shù)，可精準(zhǔn)修飾關(guān)鍵基因，拉近與人類(lèi)的免疫兼容性，這是近三十年的重要技術(shù)進(jìn)步。

最近幾年，我也重新審視過(guò)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物器官移植的可行性，發(fā)現(xiàn)仍不可行。一方面，目前很難對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行基因編輯；另一方面，其基因內(nèi)攜帶的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒等風(fēng)險(xiǎn)因子無(wú)法徹底清除，生物安全性低于豬的器官。

所以，并不是說(shuō)60多年只進(jìn)步了2天，其實(shí)是已經(jīng)進(jìn)入下一輪（豬器官移植）的沖刺階段了。

直面三大瓶頸：基因編輯、免疫抑制與審批機(jī)制之困

無(wú)論是安德魯斯，還是接受豬腎移植的中國(guó)患者，基本上都患有尿毒癥。

這是一種兇險(xiǎn)的疾病，患有這種疾病的患者是器官移植的典型適用群體。患者如果不接受透析或腎移植等替代治療，死亡率接近100%；即使接受規(guī)律透析治療，死亡率仍可達(dá)50%~80%。在國(guó)內(nèi)，可用于移植手術(shù)的器官供給緊缺，按已經(jīng)登記的等待者數(shù)量計(jì)算，2024年國(guó)內(nèi)器官供需比大約是1∶8。

因此，異種器官移植被寄予厚望，但面臨的挑戰(zhàn)仍然嚴(yán)峻。

陳忠華打了個(gè)比方，尿毒癥患者就像被獅子追趕的羚羊，要么選擇長(zhǎng)期透析，要么跳河逃生（即選擇器官移植）。而河里至少有三條鱷魚(yú)——排斥反應(yīng)、感染、生物適配。羚羊要靠前后腿共同發(fā)力過(guò)河：前腿是基因編輯，后腿是免疫抑制劑。

NBD：“前腿”基因編輯有哪些限制？

陳忠華：目前基因修飾的數(shù)量從一個(gè)到幾十個(gè)不等，像eGenesis，對(duì)豬進(jìn)行了多達(dá)69個(gè)基因的修飾。

美國(guó)eGenesis公司宣傳語(yǔ)：不讓任何一個(gè)人在等待名單上死去

圖片來(lái)源：官網(wǎng)截圖 

但是，基因編輯并不一定越多越好。我們的合作團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，敲除一個(gè)基因后，機(jī)體可能會(huì)通過(guò)修復(fù)機(jī)制產(chǎn)生新的抗原，并有可能刺激新的抗體產(chǎn)生。再者，過(guò)度改變基因會(huì)破壞物種的基因生態(tài)平衡，導(dǎo)致豬出現(xiàn)畸形、發(fā)育不正常、流產(chǎn)等問(wèn)題，且技術(shù)難度極大。

另外，即使是經(jīng)過(guò)相同基因編輯的豬器官，在不同的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)也不一致：有的快速排斥，有的長(zhǎng)期存活。這與個(gè)體差異、免疫抑制劑耐受度等多種因素相關(guān)，說(shuō)明基因改變并非百分之百可靠有效。

單基因好還是多基因好？這個(gè)問(wèn)題很難回答。如果一開(kāi)始就將多個(gè)基因組合應(yīng)用，就無(wú)法確定是哪一個(gè)基因起到了關(guān)鍵性作用。要搞清這點(diǎn)，需要把多個(gè)基因拆分開(kāi)，用排列組合的方式，一一做獨(dú)立的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)，這幾乎不可能完成。

所以，目前的多基因編輯就像我們吃中藥一樣，里面有很多種成分，如果能夠治好病，具體也不知道是哪個(gè)成分起到關(guān)鍵性作用。

目前，不同公司、不同研究中心使用的豬器官基因編輯數(shù)量略有不同，樣本量都十分有限，就像“盲人摸象”，無(wú)法得出哪種基因編輯組合更好的結(jié)論，需要更多樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的研究才能做出判斷和進(jìn)一步優(yōu)化。

NBD：“后腿”免疫抑制劑的問(wèn)題有哪些？

陳忠華：目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了3個(gè)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，患者治療過(guò)程都不太順利，病情反復(fù)。這是因?yàn)?，免疫抑制劑用量過(guò)多會(huì)引發(fā)感染，還可能對(duì)肝腎功能造成毒性損傷。部分患者移植器官功能不佳，并非完全因?yàn)榕懦夥磻?yīng)，而有可能是藥物中毒和/或用量不足，無(wú)法有效控制排斥反應(yīng)。

目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)了3個(gè)注冊(cè)性臨床試驗(yàn) 圖片來(lái)源：每經(jīng)記者據(jù)公開(kāi)資料制圖

一方面，目前使用的免疫抑制劑都是為同種器官移植研發(fā)的，沒(méi)有針對(duì)豬與人的物種差異設(shè)計(jì)，作用靶點(diǎn)不夠精準(zhǔn)、效果有限。缺乏專(zhuān)門(mén)針對(duì)異種移植免疫反應(yīng)作用靶點(diǎn)的新藥，這是當(dāng)前具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。

另一方面，目前異種器官移植的樣本量太少，每個(gè)樣本都需要用最新科學(xué)方法仔細(xì)分析，才能為研發(fā)新藥物、新靶點(diǎn)提供依據(jù)。

NBD：為何中國(guó)還沒(méi)有類(lèi)似的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)獲批？

陳忠華：中美在異種器官移植管理上存在三個(gè)主要差別。

一是審批機(jī)制。中國(guó)目前沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的受理機(jī)構(gòu)、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和審批渠道，研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）研究多由醫(yī)院自行發(fā)起，經(jīng)內(nèi)部同意后各自開(kāi)展。

二是發(fā)展?fàn)顟B(tài)。國(guó)外通過(guò)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范研究，歷經(jīng)30年準(zhǔn)備才重啟新一輪臨床研究；中國(guó)缺乏統(tǒng)一管理，發(fā)展相對(duì)無(wú)序。部分有基礎(chǔ)的醫(yī)院因?yàn)闆](méi)有審批渠道，或者態(tài)度謹(jǐn)慎而遲遲未能推進(jìn)，部分醫(yī)院則積極開(kāi)展相關(guān)研究。

三是政策支持。FDA鼓勵(lì)申請(qǐng)，主動(dòng)提供標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)；國(guó)內(nèi)各主管部門(mén)雖有主導(dǎo)意向，但尚未形成具體的審批流程和方案，處于相對(duì)茫然的狀態(tài)。

人工器官路徑分化：心臟接近普及，肝腎替代仍道阻且長(zhǎng)

陳忠華曾說(shuō)：“產(chǎn)業(yè)化醫(yī)用器官，包括異種器官和人工器官，必將成為除人體捐獻(xiàn)器官以外的源源不斷的補(bǔ)充性來(lái)源?！?/span>

而從公司和產(chǎn)品獲批數(shù)量來(lái)看，人工心臟（左心室輔助裝置）似乎顯示出趕超之勢(shì)。歷史上，全球共有3款人工心臟獲得大規(guī)模應(yīng)用，目前HeartMate 3在全球范圍內(nèi)占據(jù)壟斷地位。目前，中國(guó)也有5家公司生產(chǎn)的6種人工心臟正在奮起直追。

對(duì)于人工腎臟，解放軍總醫(yī)院非植入性“可穿戴式人工腎”已經(jīng)完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2027年進(jìn)入市場(chǎng)；美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)的可植入式人工腎臟，則計(jì)劃在2030年前爭(zhēng)取PMA（FDA針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ類(lèi)醫(yī)療器械設(shè)立的上市前批準(zhǔn)程序）申報(bào)。

那么，在異種器官移植取得突破性進(jìn)展前，是否可能被人工器官搶先一步？

NBD：您如何看待異種器官移植和人工器官的關(guān)系？

陳忠華：最近我有一個(gè)講題叫“三駕齊驅(qū)”，即比較了同種移植、異種移植和人工器官在解決人類(lèi)器官衰竭問(wèn)題上的優(yōu)劣勢(shì)。

NBD：人工器官最新的發(fā)展?fàn)顩r如何？

陳忠華：單看人工器官，人工心臟的發(fā)展速度最快，中國(guó)目前有5家企業(yè)、6款國(guó)產(chǎn)左心室輔助裝置獲批上市，其中雅培的HeartMate 3在去年也獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

國(guó)內(nèi)目前已有多個(gè)左心室輔助裝置獲批上市 圖片來(lái)源：每經(jīng)記者據(jù)公開(kāi)資料制圖

據(jù)我掌握的數(shù)據(jù)，2024年人工心臟植入量達(dá)786例，直逼同年同種心臟移植量（1000余例）；到今年5月，二者已基本持平。未來(lái)，大部分心衰患者可能會(huì)選擇人工心臟，僅少數(shù)需要全心臟替代的患者仍依賴(lài)心臟移植——因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有開(kāi)發(fā)出全心支持型的人工心臟。

然而，人工腎的發(fā)展則面臨巨大瓶頸。自1943年第一臺(tái)人工腎問(wèn)世以來(lái)，小型化問(wèn)題始終沒(méi)有突破，無(wú)法實(shí)現(xiàn)體內(nèi)植入，離臨床應(yīng)用還非常遙遠(yuǎn)。肝臟的生理功能復(fù)雜性更高，豬肝能產(chǎn)生大量核心功能性蛋白，因其結(jié)構(gòu)上存在的異構(gòu)特點(diǎn)，在人體無(wú)法發(fā)揮正常功能。目前普遍認(rèn)為，豬肝（至少在現(xiàn)階段）不是一個(gè)可植入的器官。可植入型人工肝臟的研究目前也還是空白。

總的來(lái)說(shuō)，除心臟外，腎臟和肝臟的可植入人工器官目前還不具備與異種移植競(jìng)爭(zhēng)的能力。

NBD：為什么人工肝臟和人工腎臟的開(kāi)發(fā)更難？

陳忠華：因?yàn)榇艖腋∪斯ば呐K的小型化、AI控制等技術(shù)，完全可以解決血液分流等血液動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，機(jī)械故障風(fēng)險(xiǎn)也能控制；但腎臟和肝臟在這方面的問(wèn)題要復(fù)雜得多。

NBD：話說(shuō)回來(lái)，您對(duì)于異種器官移植有什么寄語(yǔ)？

陳忠華：如今的異種器官移植，就像半個(gè)世紀(jì)前同種移植起步時(shí)一樣困難，但存活時(shí)間正在逐步延長(zhǎng)。我認(rèn)為，只要突破一年的有功能存活關(guān)口，我們就有機(jī)會(huì)觸及異種器官移植的本質(zhì)，才有可能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、尋找解決問(wèn)題的方案并一步一步加以克服。直到出現(xiàn)穩(wěn)定的長(zhǎng)期存活案例，異種器官移植才會(huì)被急需救援的患者所接受。

在這個(gè)過(guò)程中，希望大家能體會(huì)到科學(xué)家的嚴(yán)謹(jǐn)，做一件事情就得有一定的基礎(chǔ)，前人的經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論來(lái)自成功還是失敗，都是值得借鑒的。

（延伸閱讀：《移植豬器官后會(huì)不會(huì)變成豬？對(duì)話中國(guó)器官移植“拓荒者”陳忠華：供需比約為1∶8，異種器官和人工器官醫(yī)用時(shí)代將到來(lái)》）

免責(zé)聲明：本文內(nèi)容與數(shù)據(jù)僅供參考，不構(gòu)成投資建議，使用前請(qǐng)核實(shí)。據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。

封面圖片來(lái)源：受訪者提供