每經(jīng)記者｜王嘉琦    每經(jīng)編輯｜蘭素英    

據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，世界上大約有3.32億人患有抑郁癥，其中約三分之一的患者對(duì)常規(guī)藥物反應(yīng)不佳，屬于“難治性抑郁癥”。中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查顯示，中國(guó)罹患抑郁癥人數(shù)約9500萬(wàn)人。

然而，抑郁癥治療長(zhǎng)期面臨醫(yī)生“知其然而不知其所以然”、患者治療副作用顯著等挑戰(zhàn)。

目前，這一困擾神經(jīng)科學(xué)界的謎題被中國(guó)團(tuán)隊(duì)破解。

2025年11月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）網(wǎng)站發(fā)表了北京腦科學(xué)與類腦研究所（以下簡(jiǎn)稱“北京腦所”）所長(zhǎng)羅敏敏實(shí)驗(yàn)室的研究成果。

《腺苷信號(hào)通路介導(dǎo)氯胺酮與電休克療法的抗抑郁作用》（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT）  圖片來(lái)源：《自然》雜志網(wǎng)站

該研究在國(guó)際上首次證實(shí)：無(wú)論是藥物氯胺酮（Ketamine），還是物理干預(yù)的電休克療法（ECT），其快速抗抑郁效果都由一個(gè)共同機(jī)制驅(qū)動(dòng)——大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）的腺苷信號(hào)通路。

這一發(fā)現(xiàn)為抑郁癥治療提供了新的生物學(xué)靶點(diǎn)，并催生了新的治療策略。

基于此，羅敏敏團(tuán)隊(duì)已設(shè)計(jì)出副作用更低的候選藥物，并同步開發(fā)出一種非藥物療法——間歇性低氧（intermittent hypoxia，簡(jiǎn)稱aIH）。后者已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。羅敏敏希望它成為可廣泛推廣的家用治療設(shè)備。

這份成果背后，是羅敏敏團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)達(dá)十二年的探索。

11月9日，羅敏敏接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者（以下簡(jiǎn)稱“每經(jīng)記者”）的專訪，講述了團(tuán)隊(duì)從早期的失敗，到2019年一次實(shí)驗(yàn)中的意外發(fā)現(xiàn)，再到目前藥物與非藥物療法雙線并進(jìn)轉(zhuǎn)化的前景。

北京腦科學(xué)與類腦研究所所長(zhǎng)羅敏敏 圖片來(lái)源：受訪者供圖

中國(guó)團(tuán)隊(duì)找到快速抗抑郁療法“總開關(guān)”

北京腦所羅敏敏實(shí)驗(yàn)室研究的核心結(jié)論指向一個(gè)名為“腺苷”的信號(hào)分子。

該團(tuán)隊(duì)利用基因編碼熒光探針技術(shù)，首次在活體動(dòng)物的大腦中對(duì)腺苷信號(hào)進(jìn)行了實(shí)時(shí)觀測(cè)。結(jié)果顯示：無(wú)論是注射低劑量的藥物氯胺酮，還是施加電休克刺激，都會(huì)在情緒與高級(jí)認(rèn)知功能的關(guān)鍵腦區(qū)——內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)——引發(fā)腺苷水平的快速、大幅且持續(xù)的上升。

羅敏敏在接受每經(jīng)記者采訪時(shí)解釋這一現(xiàn)象稱，氯胺酮和電休克療法是通過(guò)不同路徑達(dá)到同一目的：前者通過(guò)抑制細(xì)胞的能量合成，后者則通過(guò)提升神經(jīng)元的能耗，“殊途同歸”地促使腺苷從細(xì)胞內(nèi)大量釋放。

為了驗(yàn)證腺苷信號(hào)通路是否起決定性作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了“阻斷”和“模擬”實(shí)驗(yàn)。當(dāng)通過(guò)遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段阻斷大腦對(duì)腺苷信號(hào)的接收時(shí)，氯胺酮和電休克療法的抗抑郁效果隨之消失；反之，直接激活該信號(hào)通路，則能在動(dòng)物模型上模擬出抗抑郁效應(yīng)。這證明，腺苷信號(hào)通路是驅(qū)動(dòng)這兩種療法發(fā)揮作用的核心樞紐。

這一發(fā)現(xiàn)，首次為快速抗抑郁療法提供了統(tǒng)一的生物學(xué)機(jī)制，將過(guò)去的“經(jīng)驗(yàn)性使用”帶入了機(jī)制明確的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，為新藥物和新療法的研發(fā)提供了路線圖。

從“意外發(fā)現(xiàn)”到鎖定通路，數(shù)年求索終在2019年迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)

“2013年，我第一次在一場(chǎng)報(bào)告上聽說(shuō)，氯胺酮在人身上有快速抗抑郁效果?！绷_敏敏回憶。他的第一反應(yīng)是：“能不能看看氯胺酮如何影響神經(jīng)細(xì)胞的電生理變化。”

然而，這條路并不平坦。 一個(gè)核心挑戰(zhàn)在于，氯胺酮對(duì)神經(jīng)電活動(dòng)的瞬間影響顯而易見，但如何將其與數(shù)小時(shí)后才顯現(xiàn)的抗抑郁效果聯(lián)系起來(lái)？

“剛開始幾年，我們實(shí)驗(yàn)室好幾個(gè)學(xué)生，用我們比較擅長(zhǎng)的電生理辦法，但實(shí)驗(yàn)重復(fù)性不高?！绷_敏敏坦言?！爱?dāng)時(shí)，領(lǐng)域內(nèi)充斥著各種理論，有說(shuō)氯胺酮影響五羥色胺的，有說(shuō)影響多巴胺的，還有說(shuō)影響阿片類受體、大麻素系統(tǒng)的等等，但在自己實(shí)驗(yàn)室卻很難穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)?！?/span>

到2017年，研究過(guò)去四年，進(jìn)展甚微。與此同時(shí)，一個(gè)行業(yè)性的壞消息傳來(lái)：多家國(guó)際大藥廠基于氯胺酮的傳統(tǒng)靶點(diǎn)（N-甲基-D-天冬氨酸受體，簡(jiǎn)稱NMDAR）開發(fā)抗抑郁新藥，在臨床試驗(yàn)中接連失敗?！斑@個(gè)時(shí)候我就開始有點(diǎn)懷疑這個(gè)領(lǐng)域的傳統(tǒng)做法可能不太對(duì)了，”羅敏敏說(shuō)，“我們還是得咬著牙來(lái)找找，看有沒(méi)有什么新東西?！?/p>

一次文獻(xiàn)閱讀帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。

有臨床報(bào)告指出，氯胺酮具有明顯的抗炎作用，而這種作用的發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)早于其抗抑郁的應(yīng)用。羅敏敏捕捉到了這一點(diǎn)，他決定從這個(gè)被神經(jīng)生物學(xué)家普遍忽視的角度尋找突破口。

他向每經(jīng)記者回憶道：“我開始看氯胺酮如何影響我們做神經(jīng)生物學(xué)的人不太關(guān)心的一些效果，尤其是抗炎癥的效果。 ”

在實(shí)驗(yàn)室里，他們發(fā)現(xiàn)氯胺酮的抗炎效果非常好重復(fù)，這與電生理實(shí)驗(yàn)的不穩(wěn)定形成了鮮明對(duì)比。循著這條線索，一篇關(guān)于氯胺酮影響血液細(xì)胞中腺苷水平的文獻(xiàn)進(jìn)入他的視野。 “我覺(jué)得這個(gè)挺有意思的，”羅敏敏回憶，“腺苷可以抗抑郁，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有不少文獻(xiàn)了，包括睡眠剝奪、生酮飲食的抗抑郁效果，都和腺苷有關(guān)?！?/p>

方向初現(xiàn)，但新的難題隨之而來(lái)。

腺苷在腦內(nèi)是一種代謝極快的分子，十幾秒內(nèi)就會(huì)被降解，傳統(tǒng)的生化檢測(cè)方法來(lái)不及捕捉其動(dòng)態(tài)變化。羅敏敏團(tuán)隊(duì)嘗試了文獻(xiàn)中提到的多種方法，但均未成功。研究再次陷入困境。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在2019年5月。

當(dāng)時(shí)，羅敏敏實(shí)驗(yàn)室與北京大學(xué)的李毓龍教授團(tuán)隊(duì)合作，后者開發(fā)出聚焦腺苷的基因編碼熒光探針。羅敏敏團(tuán)隊(duì)的博士后樂(lè)晨雨，利用李毓龍團(tuán)隊(duì)新開發(fā)的腺苷熒光探針，在小鼠大腦中進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)。

“我清楚地記得那一天，2019年5月20日，”樂(lè)晨雨在接受媒體采訪時(shí)說(shuō)，“我為小鼠注射了氯胺酮，不到1分鐘，屏幕上代表腺苷信號(hào)的熒光曲線就劇烈上升！”

“我看了看數(shù)據(jù)，好吃驚！”羅敏敏描述了他看到結(jié)果后的第一反應(yīng)。他立即讓樂(lè)晨雨重復(fù)實(shí)驗(yàn)。兩天后，穩(wěn)定的重復(fù)結(jié)果讓他意識(shí)到這可能不是巧合。

氯胺酮會(huì)誘導(dǎo)大腦中腺苷的激增

但他依然保持謹(jǐn)慎，安排另一位學(xué)生獨(dú)立進(jìn)行了驗(yàn)證。當(dāng)同樣清晰的熒光曲線再次出現(xiàn)時(shí)，羅敏敏確認(rèn)：“這個(gè)可能是值得深入探索的一個(gè)東西。”從2013年到2019年，經(jīng)過(guò)6年多的摸索，團(tuán)隊(duì)終于找到了通往新機(jī)制的大門。

新藥研發(fā)前景：設(shè)計(jì)副作用更低的“升級(jí)版”氯胺酮

“我們這個(gè)領(lǐng)域最大的問(wèn)題是什么？是大家局限于發(fā)論文，沒(méi)有講一個(gè)能推斷出新東西的故事?！绷_敏敏強(qiáng)調(diào)，基礎(chǔ)研究的價(jià)值最終要體現(xiàn)在能否為臨床轉(zhuǎn)化提供啟示。

找到腺苷通路這一“總開關(guān)”，只是第一步，更重要的工作是利用這張“路線圖”創(chuàng)造能幫助患者的新療法。設(shè)計(jì)一種能高效激活腺苷通路、同時(shí)副作用較少的新分子，成為一個(gè)可行的策略。

為此，羅敏敏團(tuán)隊(duì)與在小分子合成領(lǐng)域頗有積累的中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所王曉輝團(tuán)隊(duì)合作。他們以氯胺酮分子為藍(lán)本，針對(duì)其多個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)進(jìn)行修飾，在短時(shí)間內(nèi)設(shè)計(jì)并合成了超過(guò)30種新的氯胺酮衍生物。隨后，這些候選分子被送回北京腦所，接受“腺苷激活能力”篩選。利用光纖光度法，研究人員可以直接在活體小鼠的大腦中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)每一種衍生物誘發(fā)腺苷釋放的能力。

在這輪篩選中，“脫氯氯胺酮”（DCK）及其類似物等新分子表現(xiàn)突出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在2mg/kg的低劑量下，DCK誘發(fā)的腺苷釋放水平，足以媲美甚至超過(guò)10mg/kg高劑量氯胺酮的效果。而在評(píng)估副作用的過(guò)度活動(dòng)性測(cè)試中，這一劑量的DCK僅引起輕微的活動(dòng)增加，低于高劑量氯胺酮引起的顯著過(guò)度活動(dòng)。

羅敏敏向每經(jīng)記者解釋道：“在同等抗抑郁效果下，它的副作用好像明顯降低了。但它不是一個(gè)完美的藥，劑量一高還是有（副作用），所以分子本身可能還有提高的空間。現(xiàn)在更多的是要降低副作用?！?/p>

盡管前景看好，但羅敏敏對(duì)此保持著科學(xué)家的審慎?！靶》肿铀幬锏难邪l(fā)，肯定需要比較長(zhǎng)的時(shí)間，”他在專訪中坦言，“我們?yōu)樾掳l(fā)現(xiàn)的分子申請(qǐng)了專利，但要走完所有的臨床前研究和一、二、三期臨床試驗(yàn)，最終推向市場(chǎng)，估計(jì)沒(méi)有3到5年是做不完的。”

非藥物療法先行：希望“低氧療法”設(shè)備成為居家治療儀

相比周期長(zhǎng)、投入大的新藥研發(fā)，還有一條基于腺苷機(jī)制的非藥物療法路徑。這條新路徑的靈感，源于對(duì)電休克療法（ECT）機(jī)制的解析。

“我的辦公室隔壁就是北京大學(xué)第六醫(yī)院，我也去醫(yī)院看過(guò)他們做電休克療法。所有的醫(yī)生都說(shuō)，羅老師你應(yīng)該看看這個(gè)，我們天天做（ECT），也很想搞清楚（原理）。”羅敏敏在專訪中提到，臨床醫(yī)生的反饋促使他將研究拓展到ECT。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ECT通過(guò)引起神經(jīng)元過(guò)度興奮和能量消耗，同樣能導(dǎo)致腺苷的大量釋放。但ECT的強(qiáng)刺激性、對(duì)記憶的可能損傷，是其應(yīng)用中的障礙。“我們能不能找到一個(gè)替代方案，不要用電休克，副作用太大了。”羅敏敏思考。

團(tuán)隊(duì)將目光投向了一種生理干預(yù)手段——間歇性低氧（aIH）。

“如果你氧氣不夠，也會(huì)產(chǎn)生腺苷，不一定非得要吃藥。”羅敏敏向每經(jīng)記者透露，間歇性低氧療法實(shí)驗(yàn)是在2024年11月至12月進(jìn)行的，其理論是通過(guò)讓使用者短暫、可控地呼吸低氧空氣，可以安全地誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生腺苷，從而達(dá)到抗抑郁的效果。

理論驗(yàn)證通過(guò)后，團(tuán)隊(duì)研發(fā)了配套該療法的設(shè)備樣機(jī)。設(shè)備的核心是通過(guò)一個(gè)系統(tǒng)來(lái)調(diào)控吸入空氣的氧氣濃度，并配備血氧飽和度監(jiān)護(hù)儀，確保過(guò)程安全。

羅敏敏測(cè)試間歇性低氧療法（圖片來(lái)源：受訪者供圖）

“我們這個(gè)（低氧療法）是間歇性的，幾分鐘低氧，幾分鐘正常，安全性有進(jìn)一步的提高。濃度也是動(dòng)態(tài)調(diào)整，不會(huì)太低。”羅敏敏在專訪中說(shuō)。目前，該療法已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。

在2025年春節(jié)后，羅敏敏團(tuán)隊(duì)便開始與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院合作，對(duì)30多名難治性抑郁癥患者進(jìn)行雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其安全性和有效性。

羅敏敏表示，團(tuán)隊(duì)目前正在等待臨床試驗(yàn)的結(jié)果。對(duì)于這項(xiàng)非藥物療法的未來(lái)，羅敏敏向每經(jīng)記者表達(dá)了期待。“這個(gè)設(shè)備并不貴，技術(shù)也不復(fù)雜，就是一臺(tái)空氣凈化器那么大，”羅敏敏補(bǔ)充說(shuō)，將這一技術(shù)轉(zhuǎn)化為大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品并不難。

如果臨床試驗(yàn)最終被證實(shí)有效，將意味著未來(lái)抑郁癥患者或可在家中，通過(guò)一種無(wú)創(chuàng)、便捷、低成本的方式進(jìn)行治療。