每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜魏官紅    

被稱為醫(yī)藥研發(fā)“死亡谷”的阿爾茨海默?。ˋD），有何魔力？

11月24日晚間，丹麥制藥巨頭諾和諾德宣布，針對司美格魯肽治療阿爾茨海默病的兩項大型Ⅲ期試驗均未達(dá)到主要目標(biāo)；而在不久前，中國藥企綠葉制藥宣布，公司自研的LY03017已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）許可開展臨床試驗，其中的一項適應(yīng)證與阿爾茨海默病有關(guān)。

這并不是個例。上周，康方生物自研的AK152獲批臨床，用于治療阿爾茨海默病，成為國內(nèi)首個進(jìn)入臨床階段的AD雙抗藥物；恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707，作為國內(nèi)首個自研抗Aβ單抗，已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床階段；先通醫(yī)藥、原子高科等致力于AD早期診斷的藥企研發(fā)也在路上。

一方面，跨國藥企在AD藥物研發(fā)和商業(yè)化的道路上屢次受挫；另一方面，中國藥企對這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情日益高漲。后者有希望成為全球AD治療領(lǐng)域的新破局者嗎？

中國阿爾茨海默病藥物研發(fā)數(shù)量位居全球第二

11月24日，諾和諾德公布了口服GLP-1藥物司美格魯肽（Semaglutide）針對早期阿爾茨海默病患者進(jìn)行的Evoke和Evoke+三期試驗的頂線結(jié)果，兩項實驗均未證實司美格魯肽在減緩阿爾茨海默病進(jìn)展方面優(yōu)于安慰劑。

受此消息影響，公司美股盤前直線下挫，而最近剛擠進(jìn)“萬億美元市值俱樂部”的禮來，因為同樣擁有GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物，且在阿爾茨海默病領(lǐng)域有所布局，盤前股價一度跌超5%。

此前，輝瑞、羅氏、強生、渤健等跨國藥企，均有在阿爾茨海默病領(lǐng)域折戟的經(jīng)歷，其根本原因在于阿爾茨海默病的病因和發(fā)病機制仍未明確，即便主流的Aβ與tau蛋白異常假說也屢遭質(zhì)疑。

不同作用機制分類的AD藥物在各研究階段的數(shù)量

圖片來源：《阿爾茨海默病在研藥物管線全景2025》截圖

在跨國藥企中，渤健和禮來一直是神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，但雙方都在2025年砍掉了阿爾茨海默病的研發(fā)管線，前者砍掉的BIIB113項目是一款旨在通過阻止tau蛋白聚集，治療早期阿爾茨海默病的口服小分子藥物，禮來砍掉的LY3372689，同樣是一款口服抗tau藥物，去年8月，公司宣布該藥物在治療早期癥狀性AD的Ⅱ期研究中失敗。

與此形成對比的是，中國藥企在AD領(lǐng)域熱情高漲。去年，智慧芽全球新藥數(shù)據(jù)庫顯示，中國針對AD適應(yīng)證藥物研發(fā)的數(shù)量僅次于美國，排在第二位。

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者統(tǒng)計，截至目前，中國原創(chuàng)AD在研藥物包括恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707（抗Aβ單克隆抗體）、康方生物的AK152（靶向Aβ和BBB高表達(dá)受體的雙特異性抗體）、綠葉制藥的LY03017（5-HT2AR反向激動劑/5-HT2CR拮抗劑）、深圳理工大學(xué)的BrAD-R13片（口服TrkB受體激動劑）、卓凱生物的50561片（Rac1抑制劑）等。

近年獲批新藥銷售不及預(yù)期，中國藥企布局為何增多？

盡管中國藥企對AD藥物的研發(fā)熱情有所升溫，但跨國藥企得益于多年積累，仍掌握著全球AD藥物市場。

根據(jù)2022年5月發(fā)表于《中國合理用藥探索》的文章《阿爾茨海默病的發(fā)病機制和藥物研發(fā)進(jìn)展》，全球獲批上市的AD原創(chuàng)藥物幾乎來自外國藥企，僅甘露特納一款由中國藥企研發(fā)、獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）“全球首批”。今年6月，甘露特納傳出停產(chǎn)的消息。

截至2022年，獲批上市的AD藥物匯總

圖片來源：《阿爾茨海默病的發(fā)病機制和藥物研發(fā)進(jìn)展》截圖

記者注：由于兩個3期臨床試驗結(jié)果互相矛盾，臨床獲益并不明確，阿杜那單抗于2024年1月31日退出了AD治療的舞臺。另外，衛(wèi)材/渤健聯(lián)合研發(fā)的侖卡奈單抗（Lecanemab）、禮來的多奈單抗（Donanemab）分別于2023年和2024年在美獲批，這是全球“唯二”獲批的治療Aβ抗體藥物。

實際上，跨國藥企的幾款A(yù)D新藥戰(zhàn)績不佳。去年3月，衛(wèi)材公司預(yù)期侖卡奈單抗在2027財年的銷售額約為5000億日元（約33.3億美元），但最新預(yù)期為2500億日元到2800億日元（約合16.65億美元至18.65億美元）；而禮來的多奈單抗遭到英國醫(yī)保監(jiān)管機構(gòu)拒絕，原因是監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)為該藥物的益處太小，不足以證明其價格合理。

在此背景下，國內(nèi)藥企的研發(fā)信心源于何處？11月24日，綠葉制藥方面接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪，在公司看來，有臨床需求和技術(shù)進(jìn)步兩方面原因在推動。

一方面，當(dāng)前AD診療技術(shù)已顯著成熟，生物標(biāo)志物檢測（如腦脊液Aβ、tau蛋白）、多模態(tài)醫(yī)學(xué)影像（如PET-CT、MRI）與標(biāo)準(zhǔn)化臨床癥狀量表（如MMSE、NPI）的結(jié)合，大幅提升了AD的診斷精準(zhǔn)度，已從技術(shù)層面緩解了行業(yè)性診斷難題。

另一方面，AD領(lǐng)域內(nèi)有龐大且未被滿足的剛性需求。以公司布局的ADP（阿爾茨海默病精神病性障礙）為例，25%至50%的阿爾茨海默病患者會在疾病病程中出現(xiàn)該精神癥狀，但目前該領(lǐng)域沒有獲批藥物。公司日前發(fā)布的公告顯示，F(xiàn)DA豁免了LY03017在1期臨床試驗中單次給藥劑量遞增（SAD）試驗環(huán)節(jié)，該藥物后續(xù)可直接啟動多次給藥劑量遞增（MAD）以及后續(xù)的臨床試驗。

不過，記者注意到，綠葉制藥在國內(nèi)、美國開展的臨床試驗，后續(xù)可能不只針對ADP這一個適應(yīng)證，而是同步推進(jìn)ADP、帕金森病精神病性障礙（PDP）、精神分裂癥陰性癥狀（NSS）三個適應(yīng)證的研究。在排序上，公司方面表示，將基于臨床進(jìn)展動態(tài)優(yōu)化推進(jìn)節(jié)奏。

封面圖片來源：圖片來源：視覺中國-VCG211322973159